腹瀉的病因及發(fā)病機制
(一)腫瘤因素
1. 腫瘤本身因素 腫瘤浸潤、壓迫或轉(zhuǎn)移的物理因素使腸道韌力發(fā)生改變;以及腫瘤本身可形成潰瘍引起黏膜慢性炎癥、潰爛及壞死，使分泌增加，刺激腸道蠕動加速均可導(dǎo)致腹瀉。例如低位直腸癌可出現(xiàn)里急后重的直腸刺激癥狀，出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，糞便常不成形，混有粘液及膿血等。
2. 腫瘤產(chǎn)生異常介質(zhì)因素 腫瘤產(chǎn)生的各種異常的介質(zhì)可激活小腸、大腸細胞膜上的環(huán)腺苷酸(cyrlic adenosi ne monophosphate,cAMP)，胞內(nèi)cAMP含量劇增，使細胞質(zhì)鈣離子含量增高，導(dǎo)致腸道分泌增加，大量水分、碳酸氫鈉、氯化物和鉀離子喪失。這些介質(zhì)包括攝取胺前體脫羧細胞 ( amine precursor uptake and decarhoxylation, APUD) 產(chǎn)生的多種內(nèi)分泌胺類及肽類物質(zhì)、腫瘤病理性分泌的胃腸多肽(血管活性腸肽、胃泌素、P物質(zhì)、降鈣素等)、前列腺素、5-HT等。例如：①血管活性腸肽瘤(vasoactive intestinal peptide，VIP)分泌大量血管活性腸肽，促進空腸、回腸和結(jié)腸的水和Na+,K+,c1-等電解質(zhì)分泌增加，導(dǎo)致水樣腹瀉，該病也稱胰性霍亂。②甲狀腺髓樣癌(thyroid medullary carcinoma, TMC)：可能因癌組織分泌前列腺素(prostaglandins G, PG)，影響血管收縮的腸肽 或5-HT引起腸蠕動亢進導(dǎo)致腹瀉。③肺癌：肺癌細胞可產(chǎn)生各種調(diào)節(jié)肽如促腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、5-HT及抗利尿激素等，直接進入體循環(huán)較早出現(xiàn)副癌綜合征。而肺癌所致腹瀉主要與5-HT分泌過多有關(guān)。④卓-艾綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome, Z-ES)：又稱促胃液素瘤 ( gastrinoma)，可出現(xiàn)水瀉及脂肪瀉，產(chǎn)生水瀉的原因有：a.大量鹽酸進入小腸，引起機械性或化學(xué)性刺激;b.酸性胃液損傷小腸黏膜及黏膜下層;c.促胃液素的直接作用和黏膜損傷，使小腸對水和電解質(zhì)吸收減少;d.小腸蠕動增強;e.維生素B12吸收不良。產(chǎn)生脂肪瀉的原因有：a.大量鹽酸進入小腸，小腸內(nèi)pH低下，胰脂肪酶因缺乏適宜環(huán)境而無活性，不能使三酸甘油醋分解為自由脂肪酸;b.小腸內(nèi)pH降低，引起黏膜損傷，黏膜下炎癥，絨毛萎縮， 使脂肪滴在腸黏膜上皮細胞內(nèi)的乳糜微粒減少，攝取脂肪后，血漿三酸甘油醋增加遲緩;c.膽鹽，特別是甘氨酸的膽鹽的等電點大約為4.0，在酸性pH時沉淀所致的乳糜微粒不能形成。從而脂肪吸收不良造成脂肪瀉。
3. 內(nèi)源導(dǎo)瀉物質(zhì)因素 正常人的膽酸在肝內(nèi)合成后，隨膽汁進入腸腔，大部分在回腸被吸收而回到肝臟(腸肝循環(huán))，每日由糞便排出的膽酸僅500mg 左右。在腫瘤患者中，廣泛回腸病變、回腸切除或旁路時，膽酸重吸收發(fā)生障礙而進入結(jié)腸，剌激結(jié)腸分泌而引起分泌性腹瀉。 過量脂肪酸對結(jié)腸的剌激也是導(dǎo)致腹瀉的原因之一。 引起腸腔內(nèi)脂肪酸增加的病理情況有短腸綜合征及胰腺、小腸病變導(dǎo)致的脂肪吸收不良等。
(二)治療相關(guān)因素
1. 手術(shù)相關(guān)腹瀉(operation related diarrhea)①局部器官與功能缺失：腸道腫瘤手術(shù)時，會切除部分或大部分腸管，造成腸道功能改變和腸黏膜吸收面積減少，從而導(dǎo)致腹瀉，多為營養(yǎng)吸收不良腹瀉，多見于結(jié)腸癌、直腸癌、小腸腫瘤。如便形正常、僅有大便次數(shù)增加的腹瀉，待2～3個月后，人體一般會澀漸適應(yīng)，腹瀉會明顯減輕或消失。 ②經(jīng)手術(shù)后，腸道自主神經(jīng)功能可能發(fā)生紊亂，胃腸道蠕動失去其原有的規(guī)律出現(xiàn)腹瀉或腹瀉-便秘交替的癥狀。
2. 化療相關(guān)腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea,CID)化療藥物對腸壁產(chǎn)生直接毒性反應(yīng)， 引起腸壁細胞壞死及炎癥，造成吸收和分泌之間的失衡。
應(yīng)用化療藥物后，一方面由于腸道黏膜萎縮、變短，腸道絨毛上皮受損或剝脫，導(dǎo)致黏膜完整性破壞，出現(xiàn)消化功能障礙，糖類食物在腸內(nèi)發(fā)酵出現(xiàn)腸脹氣，誘發(fā)腸痙攣;杯狀細胞和隱窩細胞不成比例的增加和非典型增生，破壞微絨毛細胞的重吸收功能，導(dǎo)致腸道內(nèi)液體增加，腸內(nèi)滲透壓增加，導(dǎo)致細胞間質(zhì)外液滲透入腸腔，另一方面腸黏膜萎縮及腸絨毛減少，導(dǎo)致小腸吸收面積明顯減少，導(dǎo)致吸收功能障礙，兩者共同導(dǎo)致化療相關(guān)腹瀉，其發(fā)生率在 75% 左右。
可導(dǎo)致腹瀉的化療藥物有很多，如伊立替康、氟尿嘧啶類藥物。
( 1)伊立替康：為強效 DNA 拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿(7-Ethyl- 10-hydroxycamptothecin/SN-38)能夠?qū)е卤砥の战q毛脫落，造成吸收和分泌細胞數(shù)量之間的平衡發(fā)生變化，繼而導(dǎo)致腸壁滲透性增加;而內(nèi)環(huán)境的改變，又可能有利于不同種屬的細菌大量、混雜的繁衍，致使菌群失調(diào)，兩者共同導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。 文獻報道應(yīng)用伊立替康發(fā)生早期急性腹瀉約占51% ，遲發(fā)性腹瀉可達88%，其中嚴(yán)重急性腹瀉占8%，遲發(fā)性腹瀉則約30%。伊立替康延遲性腹瀉多見于聯(lián)合化療，可發(fā)生在任何劑量水平，3周方案一般在應(yīng)用后6～14天出現(xiàn)， 2周方案中位時間則為 5 天。 主要與 SN-38 滅活減少相關(guān)。國內(nèi)文獻報道2周方案出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉(3~4)發(fā)生率為2.4%~7.6%。
(2)氟尿嘧啶：為嘧啶類氟化物，屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶， 干擾DNA合成達到抗腫瘤目的。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu )被磷酸化為 5-氟-2-脫氧嘧啶單核苷酸(5-fluoro-2’-cleoxyuridine-5' -monophosphate, 5-FdUMP)或5-氟一磷酸尿嘧啶(5-fluorouridine monophosphate,5-FUMP)后，對增殖的小腸細胞較敏感，腸道上皮細胞出現(xiàn)水腫、壞死、脫落，同時出現(xiàn)廣泛的炎癥，腸道黏膜屏障被破壞，造成吸收和分泌細胞數(shù)量平衡發(fā)生改變導(dǎo)致腹瀉。文獻報道快速靜注比持續(xù)靜脈輸注5-Fu更易出現(xiàn)腹瀉 ，考慮其原因可能為5-Fu半衰期僅為 10～20分鐘，采用靜脈推注的方式短期內(nèi)血藥濃度高，而 2小時后血藥濃度已測不出;而同等劑量的5-Fu經(jīng)持續(xù)緩慢靜脈輸液方式應(yīng)用22小時，血藥濃度恒定，既可增加藥物療效，又減少了化療相關(guān)副作用的發(fā)生。
3. 放療相關(guān)性腹瀉
(1)局部作用：放射線直接引起腸黏膜上皮細胞的再生障礙導(dǎo)致腸壁損傷，在代謝旺盛的、有絲分裂活躍的細胞中表現(xiàn)最為明顯，尤其是腸黏膜基底部的隱窩細胞和黏膜上皮細胞，由于放射損傷引起腸素占膜上應(yīng)脫落速度超過隱窩細胞產(chǎn)生的速度 ，平衡即被打破，出現(xiàn)腸道潰瘍、水腫、炎性細胞浸潤，毛細血管擴張，并引起腸道黠膜對液體及營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙 ， 黏液過量分泌，出現(xiàn)里急、后重癥狀及腹瀉。急性者多出現(xiàn)在放療期間，遲發(fā)者可發(fā)生在治療后6個月，大部分在放療后1～2年，最長有文獻報道在放療后10年。
(2)全身作用：放射線引起的生物效應(yīng)是一個非常復(fù)雜的過程。從生物機體吸收輻射能量到生物效應(yīng)的發(fā)生，以至組織損傷壞死，要經(jīng)歷許多性質(zhì)不同的變化。小腸細胞生長速度快，對放射性損傷極為敏感，因此是放射治療最常見的毒副作用位置。即使受照部位為非腸道部位仍可出現(xiàn)放射治療的遠隔效應(yīng)，使得腸道黏膜受損，出現(xiàn)腹瀉。
4. 抗生素相關(guān)性 腹瀉( antibiotic associated diarrhea,AAD)腫瘤患者免疫力低下，易出現(xiàn)相關(guān)感染，應(yīng)用抗生素，尤其是廣譜抗生素易出現(xiàn)抗生素相關(guān)腹瀉，其可能機制如下：①腸道正常菌群失調(diào)，正常微生物減少，特別是厭氧菌生長受到抑制，使其對糖類的代謝降低，致使糖類吸收不良， 腸腔中的有機酸、陽離子和糖類聚集，從而導(dǎo)致滲透性腹瀉;具有去羥基作用(尤其是7α-去羥基作用)的細菌數(shù)量減少，使小腸內(nèi)未被完全吸收的初級膽酸不能在結(jié)腸內(nèi)進一步去起基變成次級膽酸，導(dǎo)致分泌性腹瀉。 ②腸道黏膜損害：有些抗生素如氨基糖苷類、多黏菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等可直接引起腸道黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮及細胞內(nèi)酶的活性降低，導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉。 ③胃腸道蠕動增快：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，尤其是紅霉素，可使胃腸蠕動增快，縮短轉(zhuǎn)運時間，導(dǎo)致運動性腹瀉。
5. 腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉 腫瘤患者在治療過程中，或多或少需應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)。營養(yǎng)支持治療對于改善腫瘤患者營養(yǎng)不良十分重要，腸內(nèi)營養(yǎng)是最常用的途徑，但腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)腹瀉發(fā)生率在5%～70% 不等，部分患者因腹瀉被迫停用腸內(nèi)營養(yǎng)治療，對患者營養(yǎng)支持極為不利。 腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)腹瀉與營養(yǎng)液濃度過高、溫度過低、細菌或真菌污染等多方面因素有關(guān)。
(三)感染/免疫因素
腸壁內(nèi)存在淋巴樣組織，在抗原刺激下可產(chǎn)生分泌型 IgA ( SP-cretory immunoglohulin A, slgA)，其與抗體結(jié)合， 產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物刺激腸道站液分泌，阻止細菌進入腸壁。腫瘤的存在激活抗原-抗體反應(yīng)，使得機體釋放血小板活化因子(plateletactivating factor, PAF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等細胞肉子引起腸黏膜屏障功能損傷。惡液質(zhì)腹瀉導(dǎo)致患者腸道絨毛萎縮，腸道膜變薄，黏膜更新及修復(fù)能力降低，消化液及消化酶分泌減少，使得腸道黏膜機械、化學(xué)屏障功能減弱;腫瘤惡液質(zhì)患者免疫功能受到抑制，使得腸道免疫屏障功能降低，易導(dǎo)致腸道細菌繁殖、易位而發(fā)生感染性腹瀉。
(四)腸道功能改變
1. 腫瘤惡液質(zhì)患者，腸道的消化及吸收功能明顯降低，例如胰腺癌患者，主要是由于胰腺外分泌功能下降，胰脂酶分泌不足， 導(dǎo)致脂肪消化不良，造成大量的脂肪類物質(zhì)從大使中排出;另由于頻繁腹瀉所致腸液大量排出，寄生于腸道內(nèi)的微生物及毒素越過腸黏膜屏障，大量侵入黏膜組織和腸壁、 腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及其他遠隔臟器或系統(tǒng)，出現(xiàn)細菌易位。
2. HIV 相關(guān)惡液質(zhì) 據(jù)報道艾滋病惡液質(zhì)相關(guān)性腸病患病率達25%～50%，主要發(fā)病機制是艾滋病感染導(dǎo)致腸黏膜下淋巴組織萎縮，小腸皺壁變平、吸收面積減少，從而引起吸收不良，最終加重腹瀉。
(五)腸道菌群失調(diào)
1. 術(shù)后并發(fā)腸道菌群失調(diào) 手術(shù)切除腫瘤后，由于手術(shù)對患者的創(chuàng)傷刺激以及用術(shù)期使用抗生素預(yù)防感染等，一些年老體弱病者可能易致術(shù)后并發(fā)腸道菌群失調(diào)，從而出現(xiàn)腹瀉現(xiàn)象。
2. 以革蘭陽性桿菌如雙歧桿菌為主的某些腸菌，可與腸黏膜細胞結(jié)合形成生物學(xué)屏障， 組織細菌及條件致病菌的侵害，如果腸道內(nèi)此類細菌減少，可引起腹瀉。
3. 結(jié)腸內(nèi)菌群上移至小腸定植，在膽汁酸脫結(jié)合酶作用下，使結(jié)合膽汁酸鹽水解為游離膽汁酸，影響脂肪酸吸收導(dǎo)致腹瀉，同時腸脂肪酸被細菌羥化，刺激結(jié)腸分泌大量液體導(dǎo)致腹瀉加重。
4. 長期腹瀉本身可加重腸道菌群失調(diào)，具有保護性的腸道雙歧桿菌減少也是腹瀉的重要原因。
(六)遺傳因素
1.二氫嘧啶脫氫酶缺乏癥[dihydropyrimidine dlehydrogenase ( DPD) deficiency ] DPD 基因定位于人類染色體1q22，能將5-Fu降解為二氫氟尿嘧啶(5-fluoro-5,6-dihdrouracil，5-FuH2)， 降解率可達85%以上，如患者存在二氫嘧啶脫氫酶 (dihydro pyrimidine dehydrogenase,DPYD)，序列中堿基突變，導(dǎo)致 DPD 酶缺乏，患有 DPD缺乏癥的患者在接受5-Fu治療時可能發(fā)生致命的并發(fā)癥，如嚴(yán)重腹瀉、黏膜炎癥、全血細胞減少等。
2. 針對應(yīng)用伊立替康化療的患者 伊立替康在體內(nèi)需要經(jīng)過腸道羧酸酯酶(carhoxylesterase, CES)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38起作用，而SN-38經(jīng)肝臟尿苷二磷酸葡醛酸酸轉(zhuǎn)移酶1A ( uridine 5' -di phosphate glucuronosyltransforase lA, UGTIA)滅活生成無活性的代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸酸化SN-38 (SN-38G),SN-38G 在β—葡萄糖醛酸酶作用下能在腸道逆轉(zhuǎn)該反應(yīng)，重新活化SN-38引發(fā)腸道黏膜損傷及遲發(fā)型腹瀉。UGT1A1基因啟動子區(qū)具有多態(tài)性，文獻報道*28位點突變型可增加患者發(fā)生3級以上血小板減少風(fēng)險，咱突變型可增加患者發(fā)生3 級以上的腹瀉和中性粒細胞減少風(fēng)險。*6位點突變頻率明顯高于*28位點。*28位點突變型( TA6/7 和 TA7/7)與野生型(TA6/6)相比并不增加患者發(fā)生III度以上中性粒細胞減少和腹瀉的風(fēng)險。而*6位點突變型(GIA 和 A/A)與野生型相比則增加患者發(fā)生3級以上的中性粒細胞減少及腹瀉風(fēng)險。
(七)社會心理因素
腫瘤患者患病時間長，思想負擔(dān)重，對于疾病存在恐懼，治療過程中抑郁、焦慮等，導(dǎo)致胃腸道自主神經(jīng)功能紊亂，內(nèi)臟感覺異常，出現(xiàn)頻繁的腹瀉。嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。