腹瀉的相關(guān)治療因素

1.手術(shù)相關(guān)腹瀉(operation related diarrhea)①局部器官與功能缺失:腸道腫瘤手術(shù)時(shí)，會(huì)切除部分或大部分腸管，造成腸道功能改變和腸黏膜吸收面積減少，從而導(dǎo)致腹瀉，多為營養(yǎng)吸收不良腹瀉，多見于結(jié)腸癌、直腸癌、小腸腫瘤。如便形正常、僅有大便次數(shù)增加的腹瀉，待2~3個(gè)月后，人體一般會(huì)逐漸適應(yīng)，腹瀉會(huì)明顯減輕或消失。②經(jīng)手術(shù)后, 腸道自主神經(jīng)功能可能發(fā)生紊亂，胃腸道蠕動(dòng)失去 其原有的規(guī)律出現(xiàn)腹瀉或腹瀉-便秘交替的癥狀。

2.化療相關(guān)腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea, CID)化療藥物對(duì)腸壁產(chǎn)生直接毒性反應(yīng)，引起腸壁細(xì)胞壞死及炎癥，造成吸收和分泌之間的失衡。應(yīng)用化療藥物后,一方面由于腸道黏膜萎縮、變短,腸道絨毛上皮受損或剝脫，導(dǎo)致黏膜完整性破壞，出現(xiàn)消化功能障礙，糖類食物在腸內(nèi)發(fā)酵出現(xiàn)腸脹氣,誘發(fā)腸痙攣;杯狀細(xì)胞和隱窩細(xì)胞不成比例的增加和非典型增生，破壞微絨毛細(xì)胞的重吸收功能,導(dǎo)致腸道內(nèi)液體增加，腸內(nèi)滲透壓增加，導(dǎo)致細(xì)胞間質(zhì)外液滲透入腸腔，另一方面腸黏膜萎縮及腸絨毛減少，導(dǎo)致小腸吸收面積明顯減少，導(dǎo)致吸收功能障礙，兩者共同導(dǎo)致化療相關(guān)腹瀉，其發(fā)生率在75%左右?？蓪?dǎo)致腹瀉的化療藥物有很多，如伊立替康、氟尿嘧啶類藥物。

（1）伊立替康:為強(qiáng)效DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿(7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin/SN-38 )能夠?qū)е卤砥の战q毛脫落,造成吸收和分泌細(xì)胞數(shù)量之間的平衡發(fā)生變化,繼而導(dǎo)致腸壁滲透性增加；而內(nèi)環(huán)境的改變,又可能有利于不同種屬的細(xì)菌大量、混雜的繁衍，致使菌群失調(diào),兩者共同導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用伊立替康發(fā)生早期急性腹瀉約占51%,遲發(fā)性腹瀉可達(dá)88%,其中嚴(yán)重急性腹瀉占8%,遲發(fā)性腹瀉則約30%。伊立替康延遲性腹瀉多見于聯(lián)合化療,可發(fā)生在任 何劑量水平,3周方案一般在應(yīng)用后6~14天出現(xiàn),2周方案中位時(shí)間則為5天。主要與SN-38滅活減少相關(guān)。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道2周方案出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉(3°~4° )發(fā)生率為2.4%~7.6%。

（2）氟尿嘧啶:為嘧啶類氟化物,屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，可抑制胸腺嘧啶核昔酸合成酶，干擾DNA合成達(dá)到抗腫瘤目的。5-氟尿嘧啶(5-fluorcuracil,5-Fu)被磷酸化為5-氟-2-脫氧嘧啶單核甘酸(5-fluoro-2,-deoxyuridine-5,-monophosphate,5-FdUMP)或5-氟一磷酸尿嘧啶(5-fluorouridine monophosphate,5-FUMP)后,對(duì)增殖的小腸細(xì)胞較敏感，腸道上皮細(xì)胞出現(xiàn)水腫、壞死、脫落，同時(shí)出 現(xiàn)廣泛的炎癥，腸道黏膜屏障被破壞，造成吸收和 分泌細(xì)胞數(shù)量平衡發(fā)生改變導(dǎo)致腹瀉。文獻(xiàn)報(bào) 道快速靜注比持續(xù)靜脈輸注5-Fu更易出現(xiàn)腹瀉,考慮其原因可能為5-Fu半衰期僅為10-20分鐘，采用靜脈推注的方式短期內(nèi)血藥濃度高，而2小時(shí)后血藥濃度已測不出；而同等劑量的5-Fu經(jīng)持續(xù)緩慢靜脈輸液方式應(yīng)用22小時(shí)，血藥濃度恒定，既可增加藥物療效，又減少了化療相關(guān)副作用的發(fā)生。

3.放療相關(guān)性腹瀉

(1)局部作用:放射線直接引起腸黏膜上皮細(xì)胞的再生障礙導(dǎo)致腸壁損傷，在代謝旺盛的、有絲分裂活躍的細(xì)胞中表現(xiàn)最為明顯，尤其是腸黏膜基底部的隱窩細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞，由于放射損傷引起腸黏膜上皮脫落速度超過隱窩細(xì)胞產(chǎn)生的速度，平衡即被打破，出現(xiàn)腸道潰瘍、水腫、炎性細(xì)胞浸潤，毛細(xì)血管擴(kuò)張，并引起腸道黏膜對(duì)液體及營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙，黏液過量分泌，出現(xiàn)里急后重癥狀及腹瀉。急性者多出現(xiàn)在放療期間,遲發(fā)者可發(fā)生 在治療后6個(gè)月，大部分在放療后1~2年,最長有 文獻(xiàn)報(bào)道在放療后10年。

(2)全身作用:放射線引起的生物效應(yīng)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。從生物機(jī)體吸收輻射能量到生物效應(yīng)的發(fā)生，以至組織損傷壞死，要經(jīng)歷許多性質(zhì)不同的變化。小腸細(xì)胞生長速度快，對(duì)放射性損傷極為敏感，因此是放射治療最常見的毒副作用位置。即使受照部位為非腸道部位仍可出現(xiàn)放射治療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，使得腸道黏膜受損，出現(xiàn)腹瀉。

4.抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic associated diarrhea ,AAD)腫瘤患者免疫力低下，易出現(xiàn)相關(guān)感染，應(yīng)用抗生素,尤其是廣譜抗生素易出現(xiàn)抗生素相關(guān)腹瀉，其可能機(jī)制如下:①腸道正常菌群失調(diào),正常微生物減少,特別是厭氧菌生長受到抑制， 使其對(duì)糖類的代謝降低,致使糖類吸收不良，腸腔 中的有機(jī)酸、陽離子和糖類聚集，從而導(dǎo)致滲透性 腹瀉;具有去羥基作用(尤其是7a-去羥基作用)的細(xì)菌數(shù)量減少，使小腸內(nèi)未被完全吸收的初級(jí)膽酸不能在結(jié)腸內(nèi)進(jìn)一步去羥基變成次級(jí)膽酸,導(dǎo)致分泌性腹瀉。②腸道黏膜損害:有些抗生素如氨基糖苷類、多黏菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等可直接引起腸道黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮及細(xì)胞內(nèi)酶的活性降低，導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉。③胃腸道蠕動(dòng)增 快:大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,尤其是紅霉素，可使胃腸蠕動(dòng)增快，縮短轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性腹瀉。

5.腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉腫瘤患者在治療過程中，或多或少需應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)。營養(yǎng)支持治療對(duì)于改善腫瘤患者營養(yǎng)不良十分重要，腸內(nèi)營養(yǎng)是最常用的途徑，但腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)腹瀉發(fā)生率在5%~70%不等,部分患者因腹瀉被迫停用腸內(nèi)營養(yǎng)治療,對(duì)患者營養(yǎng)支持極為不利。腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)腹瀉與營養(yǎng)液濃度過高、溫度過低、細(xì)菌或真菌污染等多方面因素有關(guān)。

（三）感染/免疫因素

1.腸壁內(nèi)存在淋巴樣組織，在抗原刺激下可產(chǎn)生分泌型IgA(secretory immunoglobulin A,sIgA),其與抗體結(jié)合,產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物刺激腸道黏液分泌,阻止細(xì)菌進(jìn)入腸壁。腫瘤的存在激活抗原-抗體反應(yīng)，使得機(jī)體釋放血小板活化因子(plateletactivating factor, PAF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor.TNF)等細(xì)胞因子引起腸黏膜屏障功能損傷。惡液質(zhì)腹瀉導(dǎo)致患者腸道絨毛萎縮，腸黏膜變薄，黏膜更新及修復(fù)能力降低,消化液及消化酶分泌減 少，使得腸道黏膜機(jī)械、化學(xué)屏障功能減弱;腫瘤惡液質(zhì)患者免疫功能受到抑制，使得腸道免疫屏障功能降低，易導(dǎo)致腸道細(xì)菌繁殖、易位而發(fā)生感染性腹瀉。

2.腸道功能改變腫瘤惡液質(zhì)患者，腸道的消化及吸收功能明顯降低例如胰腺癌患者,主要是由于胰腺外分 泌功能下降，胰脂酶分泌不足,導(dǎo)致脂肪消化不良， 造成大量的脂肪類物質(zhì)從大便中排出；另由于頻繁腹瀉所致腸液大量排出，寄生于腸道內(nèi)的微生物及 毒素越過腸黏膜屏障，大量侵入黏膜組織和腸壁、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及其他遠(yuǎn)隔臟器或系統(tǒng)，出現(xiàn)細(xì)菌易位。HIV相關(guān)惡液質(zhì)據(jù)報(bào)道艾滋病惡液質(zhì)相關(guān)性腸病患病率達(dá)25%~50%,主要發(fā)病機(jī)制是艾滋病感染導(dǎo)致腸黏膜下淋巴組織萎縮，小腸皺疑變平、吸收面積減少，從而引起吸收不良，最終加重腹瀉。

（五）腸道菌群失調(diào)

1.術(shù)后并發(fā)腸道菌群失調(diào)手術(shù)切除腫瘤后，由于手術(shù)對(duì)患者的創(chuàng)傷刺激以及圍術(shù)期使用抗生素預(yù)防感染等，一些年老體弱病者可能易致術(shù)后并發(fā)腸道菌群失調(diào),從而出現(xiàn)腹瀉現(xiàn)象。

2.以革蘭陽性桿菌如雙歧桿菌為主的某些腸菌，可與腸黏膜細(xì)胞結(jié)合形成生物學(xué)屏障,組織細(xì)菌及條件致病菌的侵害，如果腸道內(nèi)此類細(xì)菌減少,可引起腹瀉。

3.結(jié)腸內(nèi)菌群上移至小腸定植，在膽汁酸脫結(jié)合酶作用下，使結(jié)合膽汁酸鹽水解為游離膽汁酸，影響脂肪酸吸收導(dǎo)致腹瀉，同時(shí)腸脂肪酸被細(xì)菌羥化，刺激結(jié)腸分泌大量液體導(dǎo)致腹瀉加重。

4.長期腹瀉本身可加重腸道菌群失調(diào)，具有保護(hù)性的腸道雙歧桿菌減少也是腹瀉的重要原因。

（六）遺傳因素

二氫嘧啶脫氫酶缺乏癥[dihydropyrimidine dehydrogenase(DPD) deficiency ]DPD基因定位于人類染色體lq22,能將5-Fu降解為二氫氟尿嘧啶(5-fluoro-5,6-dihydrouracil,5-FuH2),降解率可達(dá)85%以上，如患者存在二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimirline dehydrogenase,DPYD)序列中堿 基突變，導(dǎo)致DPD酶缺乏，患有DPD缺乏癥的患者在接受5-Fu治療時(shí)可能發(fā)生致命的并發(fā)癥，如嚴(yán)重腹瀉、黏膜炎癥、全血細(xì)胞減少等。2.針對(duì)應(yīng)用伊立替康化療的患者伊立替康在體內(nèi)需要經(jīng)過腸道稜酸酯酶(carboxylesterase,CES)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38起作用，而SN-38經(jīng)肝臟尿昔二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1A (uridine5，-diphosphate glucuronosyltransferase 1A,UGT1A)滅活生成無活性的代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸化SN-38(SN- 38G),SN-38G在p-葡萄糖醛酸酶作用下能在腸道逆轉(zhuǎn)該反應(yīng)，重新活化SN-38引發(fā)腸道黏膜損傷及遲發(fā)型腹瀉。UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)具有多態(tài)性，文獻(xiàn)報(bào)道*28位點(diǎn)突變型可增加患者發(fā)生3級(jí)以 上血小板減少風(fēng)險(xiǎn),*6突變型可增加患者發(fā)生3 級(jí)以上的腹瀉和中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)。*6位點(diǎn)突變頻率明顯高于*28位點(diǎn)。*28位點(diǎn)突變型(TA6/7和TA7/7)與野生型(TA6/6)相比并不增加患者發(fā)生度以上中性粒細(xì)胞減少和腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。而*6位點(diǎn)突變型（G/A和A/A）與野生型相比則增加患者發(fā)生3級(jí)以上的中性粒細(xì)胞減少及腹瀉風(fēng)險(xiǎn)。

（七）社會(huì)心理因素

腫瘤患者患病時(shí)間長，思想負(fù)擔(dān)重，對(duì)于疾病存在恐懼，治療過程中抑郁、焦慮等,導(dǎo)致胃腸道自主神經(jīng)功能紊亂，內(nèi)臟感覺異常，出現(xiàn)頻繁的腹瀉。嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。