日本如何看待局部晚期胃癌的新輔助化療（NAC）《二》
第 77 屆日本胃腸外科學會共識會議上愛知縣癌癥中心藥物治療科的Kei Muro博士以《dMMR/MSI-H 胃癌圍手術期化療的挑戰和未來展望》為題，介紹了ICI治療MSI-H胃癌的可能性。
TCGA(按基因劃分)將胃癌分為四個亞型(EBV、MSI、CIN、GS)，MSI亞型表達PD-L1和PD-L2，提示對癌癥免疫治療高度敏感。原發于幽門區域的胃癌MSI-H頻率高于食管胃結合部的 (Liu et al. Cancer Cell 2018)。
一項囊括4項試驗，對NAC或輔助治療的薈萃分析評估了MSI狀態與治療效果。4項試驗包括MAGIC、ITACA-S、ARTIST 和 CLASSIC ，這些數據中接受化療+手術的有1,101例，只接受手術的有455例(僅存在于MAGIC 和 CLASSIC試驗中，Pietrantonio et al. J Clin Oncol. 2019)。對比這些患者的組織分型發現，比起彌散型胃癌，腸型胃癌患者中MSI-high的比率更高。
分析表明，MSI-H患者的無病生存期(DFS)和生存期(OS)優于MSI-low和MSS(微衛星穩定)的患者。通過治療，MSI-low/MSS患者中化療組的DFS優于單純手術組。然而，在MSI-H患者中，單獨手術組反而DFS更好。OS也顯示出相同趨勢，即MSI-H患者在化療+手術的預后表現比單獨手術差。在MAGIC試驗中，MSI-H患者化療組的生存率低于單獨手術組。CLASSIC 試驗還表明，MSI-H患者術后追加化療與單獨手術相比沒有任何益處。基于上述研究成果可以看出：在包括亞洲人在內的國際RCT報告和薈萃分析中，MSI-H的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者單獨手術的效果非常好，而圍手術期治療(包括 NAC和術后輔助治療)對他們是有害的或者至少沒有獲益。
另一方面，作為“回顧性但非常有價值的日本試驗數據”引入的S-1輔助治療卻使MSI-H患者受益了。在大阪的5家醫療機構接受術后S-1單獨輔助治療的209例Ⅱ期胃癌患者中，對184例進行了微衛星穩定性分析。發現了 24例(13%)MSI-H患者和160名MSS患者。通過傾向評分匹配進行的生存分析顯示，與MSS患者相比，MSI-H患者的OS和RFS較好，MSI-H患者的5年OS>85%，5年RFS>80%(Kawakami et al. JGCA 2022)。從上述可知，對于Ⅱ期MSI-H胃癌患者，雖然根治性胃切除術后單獨使用 S-1 的術后輔助治療效果優于MSS患者，但沒有單獨手術的數據，還無法得出最終結論。
對高 MSI 胃癌術前 ICI 治療發展的展望
將ICI用于圍手術期治療已顯示出可喜的成果。法國的Ⅱ期GERCOR NEONIPIGA 試驗研究了32例dMMR和MSI-H胃癌即食管胃結合部腺癌進行了抗 PD-1 抗體納武單抗和抗CTLA-4 抗體依匹單抗的NAC治療。術前給予納武利尤單抗 6 個周期(3個月)，術后給予納武利尤單抗 9 個周期(9 個月)的治療。主要研究重點pCR為 59%、EFS和OS出色，不良反應很少(Andre et al. ASCO-GI 2022, #244)。
另有研究顯示，對于轉移性胃癌，MSI-high胃癌患者在接受化療 (FOLFOX) 后的預后比非MSI-H患者差;在接受 ICI 治療時，高TMB的患者(在 MSI 高患者中很常見)比低 TMB的患者更具生存優勢(Janjigian YY, et al. Cancer Discovery 2018)。
在KEYNOTE-062試驗中，無論CPS分數，MSI-H患者單獨給予抗PD-1抗體pembrolizumab治療能延長生存時間，但他們單獨使用ICI和ICI+化療之間的療效無差異，單獨使用pembrolizumab的OS風險比更好。 在CheckMate 649試驗中，MSI-H患者用納武利尤單抗+化療對比單獨化療，前者獲得更好的生存預后。有意思的是”納武單抗+伊匹木單抗“的療效比”納武單抗+化療“的更好，有效率為70% vs 55%，與化療相比，死亡風險分別下降72%和62%。
基于以上成果，WJOG13320G試驗正在針對無法切除的胃癌進行一項觀察性篩選研究，之后又開始了納武單抗+低劑量伊匹單抗的NO LIMIT試驗。
綜上所述，ICI單藥或雙藥聯合治療對MSI-H的轉移性胃癌很有前景。MSI狀態是一個重要的預測標志物，胃及食管胃結合部癌盡早檢查MSI非常有意義。
FLOT在胃癌圍手術期治療中的可行性
關于圍手術期使用FLOT方案治療胃及食管腺癌的一點點經驗。
日本癌癥研究中心的東病院(千葉縣)正在開展該治療方法的研究。醫生們對局部晚期胃癌進行內窺鏡和CT檢查，有一個多學科團隊還負責評估是否需要其他追加檢查以幫助主治醫生確定治療策略。HER2、MMR和PD-L1對于藥物治療和篩選臨床受試者至關重要，他們要在一周內完成這些檢查結果。對T4a以上或淋巴結陽性的患者他們會考慮術前化療，是否真正實施取決于MMR等標志物，患者器官功能、并發癥情況，以及患者偏好和家庭成員的支持。
在 2020年1月~2022年5月期間接受他們治療的184名T4a以上或淋巴結陽性患者中，有75%接受了新輔助治療，其中55人參加了臨床試驗，62人接受了FLOT方案化療，22人接受了 FOLFOX或SOX等雙藥化療。接受FLOT治療的患者比例正在逐年增加，目前接受雙藥化療的患者變少了。另有 25% 的患者由于體能狀態差 (PS)、器官功能差、或因認知障礙、患者偏好等直接手術。48例接受FLOT新輔助治療的患者中位年齡70 歲，比 FLOT4 試驗的 62 歲偏大。T4患者占45%，8%進入了FLOT4試驗，淋巴結陽性90%，FLOT4的淋巴結陽性為78%。
在治療過程中首次治療給予藥物減量的有23%，但FLOT4試驗入組患者未給予首次治療減量的處理。70歲以下的患者按100%的劑量開始治療。他們在第二周期的FLOT治療中對58%的患者實施了藥物劑量調整，而FLOT4 受試者只有19%在第二周期調整了劑量，開始階段有25%的患者使用了G-CSF，在整個療程中77%的患者使用了G-CSF制劑。現在他們在初期治療時就對對所有患者使用 G-CSF。
術前FLOT新輔助化療的48名患者有37名(77%)完成了 4 個周期，這一比例略低于FLOT4試驗中的 90%。在未完成FLOT的11人中有 4 人因過程中被影像診斷判定為不合格而終止FLOT，這4人中的3人為MSI-H，他們接受了抗PD-1抗體治療。42 名患者(88%)在FLOT治療后接受了手術，41名(85%)為R0切除，R0切除率與 FLOT4 試驗的數據一致。術后輔助化療使用FLOT的占60%，22人(46%)完成了四個周期，也與 FLOT4 試驗的完成率相似。
經FLOT治療，3級以上中性粒細胞減少的不良事件高達52%，與FLOT4試驗中的51%無臨床差異。許多患者的藥物劑量被減少，當發生中性粒細胞減少時，下調藥物劑量而不是延遲注射時間，他們認為這些患者的劑量強度與FLOT4試驗并無顯著差異。其中8%的患者發生了”發熱性中性粒細胞減少癥“，而這些患者最初均未接受預防性G-CSF注射。
在經過FLOT治療后接受手術的42名患者中，36名 (86%) 接受了腹腔鏡或機器人輔助微創手術。NAC后 ypT0-1 為 29%，ypN0 為 33%，整體效果比過去的直接手術方式約提高了30%。20%的患者在 NAC 后殘留腫瘤細胞≤10%(主要病理反應，MPR)，pCR率為10%。在 FLOT4 試驗中，MPR為37%，pCR率為16%，非試驗組接受FLOT的患者療效低于FLOT4試驗組患者，但這種差異可能是由于更高的T分期和更多的T4患者所導致。
在對FLOT沒有反應的4名患者中，3名MSI-H，這些患者接受了派姆單抗治療后接受手術，從而也獲得了治愈性切除，但pCR率為0。
其他值得關注的NAC試驗
這是一項正在進行的圍手術期研究FLOT+ICI治療的Ⅱ期試驗DANTE，其中包括新輔助治療，共有295名受試者，均為可切除的胃癌和食管胃結合部癌患者，對比FLOT的術前和術后，FLOT聯合抗 PD-L1抗體atezolizumab。迄今為止，FLOT+atezolizumab 組(ASCO 2022，#4003)已經顯示了更高的pCR率，并且這一成果有望轉化為更佳的PFS和OS優勢。
KEYNOTE-585研究將派姆單抗追加到FP/XP或FLOT用于圍手術期治療。MATTERHORN試驗將 durvalumab追加到FLOT，ATTRACTION-5試驗將nivolumab追加到S-1/CapeOX用于輔助治療。它們均在實驗中。
關于療效預測的生物標志物，最近的一份報告分析了派姆單抗在KEYNOTE-061試驗中的基因表達特征，發現 mMDSC(骨髓來源的免疫抑制細胞)和血管生成相關基因的高表達與ICI的療效不佳相關(Shitara et al. AACR 2022, 2140)。CheckMate 649 試驗也獲得了類似的結果，與血管生成相關的基因的較高表達與nivolumab療效不佳相關(Lei et al. AACR 2022, CT023)。這些數據支持lenvatinib的試驗結果。樂伐替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，靶向VEGFR、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。名為EPOC1706的Ⅱ期試驗，樂伐替尼聯合派姆單抗作為一線或二線治療時藥物反應率為69%，疾病控制率 (DCR)為 100%。事后的生物標志物分析證實了聯合治療后CD206 陽性巨噬細胞的浸潤和調節性T細胞 (Treg)的減少。
基于這些結果，正在開展多中心的全球性研究LEAP-015，研究對比lenvatinib+pembrolizumab一線化療12 周，以及lenvatinib+pembrolizumab的維持治療與化療 (XELOX/FOLFOX)的效果。樂伐替尼和派姆單抗作為新輔助治療的Ⅱ期試驗EPOC2001也在計劃之中。基于 DANTE 試驗的鼓舞，LEAP-015修改了試驗，將FLOT、lenvatinib、pembrolizumab分別用于術前和術后，以研究不同組合下的治療成績。
對于 HER2 陽性疾病的圍手術期治療，德國的Ⅱ/Ⅲ期試驗PETRARCA將FLOT+曲妥珠單抗、帕妥珠單抗與單獨的FLOT進行比較。主要終點pCR率在聯合組中分別提高了35%和12%，且聯合組的DFS也傾向更好(HR比 0.576，p = 0.14)。然而，由于JACOB試驗研究不可切除的晚期胃癌/GEJ 癌，帕妥珠單抗未對化療+曲妥珠單抗治療起到追加療效作用，而放棄了Ⅲ期試驗。
另一方面，T-DXd 在既往治療的 HER2 陽性晚期胃癌中的反應率高于化療，在 DESTINY-Gastric 01 試驗中確認的反應率為 43%。因此，Shitara 博士等人正在開展 EPOC2003 試驗，用 T-DXd 進行新輔助治療。主要終點預計為 MPR、HER2 陽性隊列中的 23-27 名患者和 HER2-low 隊列中的 10 名患者，近 20 名患者已經開始治療。